Родентициды антикоагулянты
Варфарин – наиболее распространенный антикоагулянт, используемый в родентицидах. Является антагонистом витамина К, замещает его в печени, вызывая снижение синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, что приводит к коагулопатии и кровотечениям (March PA, Podell M, Sams RA. Pharmacokinetics and toxicity of bromide following high-dose oral potassium bromide administration in healthy Beagles. J Vet Pharmacol Ther 2002; 25: 425-432.).
Интракраниальные или субдуральные кровотечения могут быть причиной атаксии, ригидности и припадков. Диагностика основывается на исследовании свертываемости крови (время кровотечения слизистой щек, скорость свертывания, протромбиновое время и т. д.).
Лечение заключается в переливании замороженной плазмы (9 мл/кг) или цельной крови (20 мл/кг) и в назначении перорально витамина К1 в дозе 2,5 мг/кг курсом в течение 2-4 недель.
Ботулизм
Ботулизм – это заболевание, вызываемое употреблением в пищу продуктов или падали, содержащих токсины, продуцируемые спорами Clostridium botulinum. Считается, что у собак это заболевание вызывается нейротоксином С (Cullen LK, Reynoldson JA. Effects of amitraz on nerve conduction and neuromuscular transmission in anaesthetized dogs. Res Vet Sci 1990; 48: 162-164.; Cornelissen J, Haagsma J, van Nes J. Type C botulism in five dogs. J Am Anim Hosp Assoc 1985; 21: 401-404.; Darke PG, Roberts TA, Smart JL, et al. Suspected botulism in foxhounds. Vet Rec 1976; 99: 98-99.; Blakemore W, Rees-Evans E, Wheeler P. Botulism in foxhounds. Vet Rec 1977; 100:57-58.; Farrow BR, Murrell WG, Revington ML, et al. Type C botulism in young dogs. Aust Vet J 1983; 60: 374-377.) и не причисляется к распространенным.
Нет зарегистрированных данных о заболевании ботулизмом кошек, но есть данные о заболевании КРС ботулизмом типа С, наступившем в результате поедания корма, контаминированного трупом кошки (Greene CE. Bacterial diseases In: Ettinger S and Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders Co, 2000; 390-400).
Чаще всего собаки заболевают после поедания сырого мяса или падали (токсин ботулизма разрушается при нагревании до 100ОС в течение 10 мин), токсин всасывается из желудка и тонкого отдела кишечника и попадает в лимфатическую систему, дальше – к нервно-мышечным соединениям холинергических нервов, где блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина (Galey FD, Terra R, Walker R, et al. Type C botulism in dairy cattle from feed contaminated with a dead cat. J Vet Diagn Invest 2000; 12: 204-209.).
Это приводит к генерализованному поражению мотонейронов и дисфункции парасимпатической нервной системы (Tjalsma EJ. . Tijdschr Diergeneeskd (Dutch) 1990; 115: 518-521.).
Клинические признаки могут проявиться через несколько часов или несколько дней после приема нейротоксина. Выражаются в симметричных прогрессирующих расстройствах (начиная от вялости до вялого тетрапареза), в отсутствии спинальных рефлексов и слабости мышц морды, глотки, пищевода, что приводит к дисфагии, параличу морды и мегаэзофагусу. Может наблюдаться мидриаз.
У умеренно пораженных животных наблюдается напряженная походка тазовыми конечностями (иногда животные используют обе задние конечности одновременно, «прыгают по-заячьи»). Наличие сухого кератоконъюнктивита у некоторых собак свидетельствует о вегетативных дисфункциях. Болевая чувствительность в норме. Атрофии мышц не происходит. Гиперстезии нет.
Биохимические и клинические показатели крови больных животных в норме.
Диагностика основывается на анамнезе, клинических и электродиагностических данных. Подтвердить диагноз можно, исследуя на токсины содержимое желудка или те продукты, которое съело животное; обнаружив токсин в сыворотке крови и кале и проведя биопробу на мышах с использованием специфического антитоксина (Galey FD, Terra R, Walker R, et al. Type C botulism in dairy cattle from feed contaminated with a dead cat. J Vet Diagn Invest 2000; 12: 204-209).
ELISA тест также подходит для подтверждения диагноза (Kao I, Drachman DB, Price DL. Botulinum toxin: mechanism of presynaptic blockade. Science 1976; 193: 1256-1258).
Сыворотка должна быть получена на ранних стадиях заболевания. В одном из исследований установлено, что на 114 день после отравления зараженной уткой токсин С все еще присутствовал в кале и низкий его титр обнаруживался в сыворотке крови.
Прогноз, как правило, благоприятный, восстановление занимает от 1 до 3 недель.
Лечение в первую очередь заключается в поддерживающей терапии. У тяжело больных животных следует опасаться потенциальных осложнений, таких как аспирационная пневмония, паралич дыхательных и мочевыводящих путей. Необходимо поместить животное на мягкую лежанку и помогать ему в питании и питье.
Для снижения числа кишечных клостридий назначается пенициллин и метронидазол. Использование антитоксина является спорным (Tjalsma EJ. . Tijdschr Diergeneeskd (Dutch) 1990; 115: 518-521).
Следует помнить, что клинические признаки и течение заболевания, вызываемые ласалоцидом, схожи с таковыми при ботулизме.
Хлоргексидин
Хлоргексидин чаще всего используют как антисептик и антиоксидант.
Выявлено возникновение вестибулярной дисфункции при использовании хлоргексидина 0.5%-ного или хлоргексидина 1.5%-ного/ цетримида 15%-ного для лечения наружных отитов у собак и кошек с прободением барабанной перепонки (Booth N. Stimulants In: Booth N and McDonald L, eds. Veterinary pharmacology and therapeutics. 6th ed. Ames: Iowa State university Press, 1988; 396-405).
Патологические изменения могут проявляться в исчезновении сенсорного эпителия и дегенерации афферентных нервов.
Специфического лечения при возникновении данных дисфункций не существует, полезным может быть немедленное промывание среднего уха физиологическим раствором. Интересно, что 0.2%-ный раствор хлоргексидина не вызывает вестибулярного синдрома у собак с целой или поврежденной барабанной перепонкой даже при его использовании в течение 3 недель (Mehta A, Jain AC, Mehta MC, et al. Caffeine and cardiac arrhythmias. An experimental study in dogs with review of literature. Acta Cardiol 1997; 52: 273-283).
История вопроса: как антитела превратились в «волшебную пулю»
Иммуноглобулины (антитела) – это особые белки, которые участвуют в иммунном ответе. Они связываются с фрагментами опасных «врагов» нашего организма – бактерий, вирусов, грибов, собственных опухолевых клеток, токсинов, и запускают механизм уничтожения угрозы. Антитела можно назвать эволюционным изобретением человека, как и всех позвоночных животных. В день наш организм производит порядка 2-3 граммов разнообразных антител. Всего в течение жизни в человеческом теле может синтезироваться огромное множество уникальных вариантов разновидностей иммуноглобулинов. Благодаря этому наш организм способен подобрать специфическое антитело к любому из опасных агентов, с которым встретится.
Изучать эти процессы ученые начали во второй половине XIX века. Именно тогда зародилась иммунология, появились первые данные о способности организма распознать и победить возбудителя заболевания при повторной встрече с ним. Конечно, основу заложил еще английский врач Эдвард Дженнер, который в конце XVIII века изобрел первую вакцину против натуральной оспы. Позже ученые выяснили, что такая защита возможна благодаря особым веществам в жидкой части крови – сыворотке. Значит сыворотку можно ввести в организм вместо прививки и добиться временной защиты или помочь справиться с инфекцией уже больному человеку. Первым на практике это успешно продемонстрировал немецкий ученый Эмиль Беринг в конце XIX века, когда изобрел препарат для лечения дифтерии на основе сыворотки крови переболевших.
Эмиль Беринг с ассистентом
В то время дифтерия уносила тысячи детских жизней по всему миру – каждый двадцатый ребенок в Европе и США становился жертвой этой коварной болезни. Медики были бессильны, поэтому первый успех антидифтерийной сыворотки Беринга для кого-то стал настоящим рождественским чудом. В ночь перед Рождеством 1891 года умирающие от дифтерии пациенты Берлинского детского госпиталя получили инъекцию спасительной сыворотки Беринга. Тогда этот укол оказался последним шансом на жизнь для многих маленьких пациентов, но не стал спасением для всех.
Доработать и довести до совершенства противодифтерийную сыворотку Берингу помог коллега и приятель врач-иммунолог Пауль Эрлих. Его глубокие познания в иммунологии помогли точнее рассчитать дозировку антитоксина и подготовить очищенные, более безопасные сыворотки. В 1894 году новая версия была успешно введена более 200 маленьким пациентам.
В 1901 году Беринг получает первую в истории Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В официальной формулировке созданную им сыворотку назвали «победоносным оружием против болезни и смерти». Спустя семь лет удостоился Нобелевской премии и Пауль Эрлих – «за открытие антител и обоснование гуморальной теории иммунитета».
Популярный сегодня термин «иммуноглобулины» появился гораздо позже – в 1959 году его предложил бельгийский иммунохимик Йозеф Хереманс. Это название очень хорошо отражает двойную сущность антител – функционально они являются иммунными факторами, а по своей структуре относятся к группе белков сыворотки крови с названием «глобулины».
В 1972 году было расшифровано химическое строение антител – за это американский иммунолог Джеральд Эдельман и английский биохимик Родни Портер также получили Нобелевскую премию. Следующие два важных открытий в этой сфере произошли в 1984 году – обоснование теории идиотипической цепи и разработка методики получения моноклональных антител, которые также удостоились Нобелевской премии. С этого же периода стартовало развитие методов очистки иммуноглобулинов, которые стали ключевым условием эффективности терапии. Сегодня стандартом в этой области является хроматография.
Более ста лет исследований и четыре Нобелевские премии – такого внимания и признания не получало ни одно другое открытие в области физиологии и медицины.
Барбитураты
Барбитураты препятствуют накоплению кальция в нервной ткани и таким образом ингибируют высвобождение нейротрансмиттеров (Dorman DC. Neurotoxic drugs in dogs and cats In: Bonagura JD, ed. Kirk’s Current Veterinary Therapy XII SmallAnimal Practice. Philadelphia: WB Saunders Co, 1995; 1140-1145.). Барбитураты, используемые для наркоза, приводят к сильному угнетению дыхания и ЦНС, гипотермии, гипотонии, шоку, цианозу и коме.
Побочные эффекты фенобарбитала: депрессия, нистагм, атаксия, поведенческие изменения, возбудимость, полидипсия, полиурия и прожорливость (Neer TM. Drug-induced neurological disorders. In: Proceedings of the 9th Annu Meet Vet Med Forum, ACVIM 1991; 261-269.).
Эти осложнения могут исчезнуть в течение нескольких недель лечения, когда организм животного приспособится к дозировке. Трудным для коррекции побочным эффектом может быть возбудимость, в этом случае следует отказаться от применения фенобарбитала.
Лечение пациентов, отравленных барбитуратами, предусматривает использование рвотного средства, активированного угля или других адсорбентов, промывание желудка, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ)и инфузионной терапии.
Аминогликозиды
Аминогликозидные антибиотики могут поражать слуховой и вестибулярный аппарат, особенно после длительного применения высоких доз. Эти вещества накапливаются в перилимфе и эндолимфе, что приводит к поражению кохлеарных клеток антибиотиком. Все аминогликозиды могут поражать слуховые и вестибулярные рецепторы, но стрептомицин и гентомицин поражают в большей степени вестибулярную систему; канамицин, тобрамицин и амикацина сульфат – периферические слуховые рецепторы. Токсический эффект этих препаратов усиливается, если барабанная перепонка перфорирована. Хотя в одном исследовании было показано, что гентамицина сульфат не вызывал заметных повреждений кохлеарных или вестибулярных функций у собак при целой барабанной перепонке или двусторонней миринготомии (Strain GM, Merchant SR, Neer M, et al. Ototoxicity assessment of a gentamicin sulfate otic preparation in dogs. Am JVet Res 1995; 56:532-538). Петлевые диуретики увеличивают токсичность аминогликозидов (Yamane H, Nakai Y, Konishi K. Furosemide-induced alteration of drug pathway to cochlea. Acta Otolaryngol Suppl1988; 447:28-35).
Лечение не разработано, необходимо прекратить антибиотикотерапию при проявлении клинических признаков интоксикации.
Действие бактериофагов
Очень важным является то, что бактериофаги не трогают не «свои» бактерии, поэтому не вызывают гибель «хорошей» микрофлоры и, конечно, абсолютно безопасны для клеток высших организмов, включая человека.
При фаготерапии отсутствуют побочные эффекты, такие как аллергия, дисбактериоз, вторичные инфекции (например, грибковые), что нередко наблюдается при приеме антибиотиков. Бактериофаги могут применяться в комбинированной терапии с любыми лекарственными препаратами, включая антибиотики.
Препараты бактериофагов представляют собой раствор, используют их либо местно (например, на кожу или слизистые), либо принимают внутрь. В организме бактериофаги концентрируются в местах наибольшего поражения и размножаются до тех пор, пока находят бактерии-«мишени». После того, как бактерии-«мишени» закончились, фаги выводятся из организма.
Главная цель фаготерапии – остановить и повернуть вспять инфекционный процесс, чтобы дать иммунной системе организма возможность справиться с болезнью.
Амитраз
Амитраз является альфа-адренергическим антагонистом и слабым ингибитором моноаминоксидазы, при превышении дозировки (например, при лечении от демодекоза) или попадании перорально (в случае, когда собака грызет противоблошиный ошейник) может вызывать такие симптомы, как слабость, депрессию, атаксию и мышечную слабость (Neer TM. Drug-induced neurological disorders. In: Proceedings of the 9th Annu Meet Vet Med Forum, ACVIM 1991; 261-269.).
Может сопровождаться гипертензией, мидриазом, гипотермией, брадикардией, гипергликемией; вызвать вазоконстрикцию, гиперперистальтику, рвоту, диарею (Nicholson S. Toxicology In: Ettinger S and Feldman E, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders Co, 2000; 357-363.; Hugnet C, Buronrosse F, Pineau X, et al. Toxicity and kinetics of amitraz in dogs. Am J Vet Res 1996; 57: 1506-1510).
Изредка отравление амитразом может приводить к генерализованным припадкам (Вельш корги).
Лечение: Йохимбин 0.1 мг/кг внутривенно. В некоторых литературных источниках в качестве лечения предлагается нормализовать состояние, используя низкие дозы атипамезола 50 мкг/кг (антиседан)
Ботулизм
Ботулизм – это заболевание, вызываемое употреблением в пищу продуктов или падали, содержащих токсины, продуцируемые спорами Clostridium botulinum. Считается, что у собак это заболевание вызывается нейротоксином С (Cullen LK, Reynoldson JA. Effects of amitraz on nerve conduction and neuromuscular transmission in anaesthetized dogs. Res Vet Sci 1990; 48: 162-164.; Cornelissen J, Haagsma J, van Nes J. Type C botulism in five dogs. J Am Anim Hosp Assoc 1985; 21: 401-404.; Darke PG, Roberts TA, Smart JL, et al. Suspected botulism in foxhounds. Vet Rec 1976; 99: 98-99.; Blakemore W, Rees-Evans E, Wheeler P. Botulism in foxhounds. Vet Rec 1977; 100:57-58.; Farrow BR, Murrell WG, Revington ML, et al. Type C botulism in young dogs. Aust Vet J 1983; 60: 374-377.) и не причисляется к распространенным.
Нет зарегистрированных данных о заболевании ботулизмом кошек, но есть данные о заболевании КРС ботулизмом типа С, наступившем в результате поедания корма, контаминированного трупом кошки (Greene CE. Bacterial diseases In: Ettinger S and Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders Co, 2000; 390-400).
Чаще всего собаки заболевают после поедания сырого мяса или падали (токсин ботулизма разрушается при нагревании до 100ОС в течение 10 мин), токсин всасывается из желудка и тонкого отдела кишечника и попадает в лимфатическую систему, дальше – к нервно-мышечным соединениям холинергических нервов, где блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина (Galey FD, Terra R, Walker R, et al. Type C botulism in dairy cattle from feed contaminated with a dead cat. J Vet Diagn Invest 2000; 12: 204-209.).
Это приводит к генерализованному поражению мотонейронов и дисфункции парасимпатической нервной системы (Tjalsma EJ. . Tijdschr Diergeneeskd (Dutch) 1990; 115: 518-521.).
Клинические признаки могут проявиться через несколько часов или несколько дней после приема нейротоксина. Выражаются в симметричных прогрессирующих расстройствах (начиная от вялости до вялого тетрапареза), в отсутствии спинальных рефлексов и слабости мышц морды, глотки, пищевода, что приводит к дисфагии, параличу морды и мегаэзофагусу. Может наблюдаться мидриаз.
У умеренно пораженных животных наблюдается напряженная походка тазовыми конечностями (иногда животные используют обе задние конечности одновременно, «прыгают по-заячьи»). Наличие сухого кератоконъюнктивита у некоторых собак свидетельствует о вегетативных дисфункциях. Болевая чувствительность в норме. Атрофии мышц не происходит. Гиперстезии нет.
Биохимические и клинические показатели крови больных животных в норме.
Диагностика основывается на анамнезе, клинических и электродиагностических данных. Подтвердить диагноз можно, исследуя на токсины содержимое желудка или те продукты, которое съело животное; обнаружив токсин в сыворотке крови и кале и проведя биопробу на мышах с использованием специфического антитоксина (Galey FD, Terra R, Walker R, et al. Type C botulism in dairy cattle from feed contaminated with a dead cat. J Vet Diagn Invest 2000; 12: 204-209).
ELISA тест также подходит для подтверждения диагноза (Kao I, Drachman DB, Price DL. Botulinum toxin: mechanism of presynaptic blockade. Science 1976; 193: 1256-1258).
Сыворотка должна быть получена на ранних стадиях заболевания. В одном из исследований установлено, что на 114 день после отравления зараженной уткой токсин С все еще присутствовал в кале и низкий его титр обнаруживался в сыворотке крови.
Прогноз, как правило, благоприятный, восстановление занимает от 1 до 3 недель.
Лечение в первую очередь заключается в поддерживающей терапии. У тяжело больных животных следует опасаться потенциальных осложнений, таких как аспирационная пневмония, паралич дыхательных и мочевыводящих путей. Необходимо поместить животное на мягкую лежанку и помогать ему в питании и питье.
Для снижения числа кишечных клостридий назначается пенициллин и метронидазол. Использование антитоксина является спорным (Tjalsma EJ. . Tijdschr Diergeneeskd (Dutch) 1990; 115: 518-521).
Следует помнить, что клинические признаки и течение заболевания, вызываемые ласалоцидом, схожи с таковыми при ботулизме.
Принципы лекарственной токсичности
На вероятность неблагоприятной и, в частности, токсической реакции могут влиять различные факторы. Органы, наиболее восприимчивые к неблагоприятным реакциям типа А — это обычно органы, подверженные наибольшему воздействию или концентрации препарата. Таким образом, наиболее уязвимы для системных препаратов органы с наибольшим кровотоком и органы, способные концентрировать препараты, такие как печень и почки.
Высоко метаболически активные органы также могут проявлять токсичные эффекты по двум причинам:
- Такие органы зависят от присутствия энергии, и все, что ухудшает поступление энергии (включая кровоток), может привести к нарушению.
- В случае, когда метаболическая активность включает в себя метаболизм соединений, производство потенциально реактивных метаболитов может повысить вероятность цитотоксичности, если эти метаболиты будут взаимодействовать с клеточными структурами.
Органы, наиболее уязвимые к повреждению реакциями типа В — это обычно органы, содержащие ткани, действующие в качестве гаптенов для лекарственной аллергии (например, кожа, кровеобразующие блоки), или ткани, которые фильтруют и улавливают иммунные комплексы (например, клубочки и суставы). Органы, содержащие большое число тучных клеток, также могут проявлять иммунообусловленные реакции (т.е. «шоковые» органы, см. «Аллергические реакции»). Не все неблагоприятные реакции являются клинически значимыми. Иногда реакции не могут быть обнаружены, если их не искать активно. Например, клинические лабораторные исследования могут обнаружить вызванную лекарственными препаратами гепатотоксичность (например, увеличение активности аланиновой трансферазы сыворотки), которая не проявляет клинических симптомов. Многие препараты могут непосредственно вмешиваться или косвенно влиять на клинические лабораторные исследования, включая исследование эндокринной функции. При подозрении на неблагоприятную реакцию на препарат невозможно переоценить значение сообщения о ней (или подозрении на нее) (см. далее). Предрасположенность органа к лекарственной токсичности может изменяться в течение суток, например аминогликозиды и цисплатин (To 2000) проявляют повышение нефротоксичности у людей при введении вечером по сравнению с утром. В отношении аминогликозидов безопасность утром относилась отчасти за счет увеличения уровня гломерулярной фильтрации, которая происходит утром; повышение чувствительности к воспалению, вызванному интерлейкином-6, предполагалось в отношении цисплантина.
Два механизма, которыми лекарственные препараты могут вызывать смерть клеток, представляют собой апоптоз и некроз, каждый из которых обладает четкими морфологическими и биохимическими характеристиками.
Апоптоз представляет собой активный процесс, который характеризуется сжатием клетки, конденсацией ядра и цитоплазмы, хроматической фрагментацией и фагоцитозом.
В противоположность этому некроз представляет собой пассивный процесс, результатом которого является воспаление, связанное с набуханием клеток и органелл, разрывом мембраны плазмы и вытеканием клеточного содержимого во внеклеточную среду.
Так как апоптоз является активным процессом, необходимо поддержание достаточной внутриклеточной энергии; снижение АТФ может вызывать переход апоптического процесса в некротический. Не удивительно, что митохондрии играют роль в апоптозе. Некоторые токсические вещества могут оказывать свое действие, нарушая функцию митохондрий и таким образом, производство АТФ.
