Саркомы мягких тканей у собак и кошек

Введение

Саркомы мягких тканей представляют собой одну из наименее изученных групп злокачественных опухолей у собак и кошек. Они весьма разнообразны по гистологическому строению, скорости роста, способности к метастазированию и реакции на лечение. Их частота встречаемости составляет примерно 15% от всех злокачественных новообразований у домашних животных. Однако они занимают 4-е место по причине смертности среди онкологических заболеваний собак и кошек. Это говорит о том, что эффективность лечения сарком мягких тканей в ветеринарии находится на весьма низком уровне.

Проблема эффективного лечения сарком мягких тканей связана с несколькими факторами. Во-первых, это разнообразие морфологических форм опухолей и трудность первичной цитологической диагностики вида опухоли. Во-вторых, необходимость неукоснительно соблюдать все принципы онкологической хирургии при удалении саркомы из организма животного. В-третьих, специфичность чувствительности разных морфологических форм опухолей к лучевой и химиотерапии. Исходя из этого, нам бы хотелось поделиться с коллегами нашим опытом лечения сарком мягких тканей у собак и кошек для того, чтобы совместно разработать наиболее оптимальный подход к лечению этих агрессивных злокачественных опухолей.

Методы лечение рака костей

В настоящее время принципы лечения некоторых видов злокачественных опухолей костей претерпели существенные изменения. Радикальные хирургические вмешательства могут являться самостоятельными методами лечения исключительно при высокодифференцированных (низкозлокачественных) опухолях (хондросаркома, фибросаркома, паростальная саркома).

Лечение низкодифференцированных (высокозлокачественных) опухолей (остеосаркома, саркома Юинга и др.), учитывая их высокую склонность к гематогенному метастазированию, предусматривает проведение после операции длительных курсов химиотерапии с целью профилактики развития метастазов или их лечения. При лечении радиочувствительных костных опухолей (саркома Юинга, лимфосаркома кости) используется лучевая, которая в сочетании с химиотерапией может излечить опухоль без операции.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство является главным составным элементом почти любого комплекса лечебных мероприятий при опухолях костей. К радикальным операциям при саркомах костей относятся ампутация, экзартикуляция и органосохраняющие операции.

Ампутации и экзартикуляции выполняют при далеко зашедшем опухолевом процессе (распад опухоли с выраженной интоксикацией, кровотечение из эрозированных магистральных сосудов, патологические переломы с выраженным болевым синдромом).

К расширенным радикальным операциям относятся межподвздошно-брюшное вычленение и межлопаточно-грудная ампутация, которые могут применяться при низкозлокачественных опухолях с более благоприятным прогнозом в случаях невозможности органосохраняющего лечения.

При опухолях, поражающих кости конечностей, предпочтение отдается органосохраняющим операциям с применением индивидуального эндопротезирования, а также костной пластики, в том числе микрохирургической аутотрансплантации кости.

Противопоказаниями к органосохраняющим оперативным вмешательствам являются: вовлечение в опухолевый процесс основного сосудисто-нервного пучка на большом протяжении; патологические переломы с инфицированием и обсеменением тканей опухолевыми клетками; обширное опухолевое поражение мышц.

Лучевое лечение

Лучевая терапия при злокачественных опухолях костей применяется редко, за исключением лечения саркомы Юинга и лимфомы кости. Иногда лучевое лечение используют при невозможности удалить опухоль или ее метастазы.

Химиотерапия

Химиотерапия широко применяется при лечении высокозлокачественных опухолей костей.

Целью химиотерапии до хирургического вмешательства (неоадъювантная химиотерапия) является воздействие на микрометастазы и уменьшение размеров опухоли.

Еще одним достоинством неоадъювантной химиотерапии является возможность на основании ответа опухоли на предоперационные курсы лечения определить ее чувствительность к используемым препаратам и при необходимости изменить схему лечения после операции.

Целью послеоперационной химиотерапия является подавление роста и уничтожение микроскопических метастазов (адъювантная химиотерапия) или лечение уже развившихся отдаленных метастазов (лечебная химиотерапия).

Обычно проводится от четырех до 10 курсов послеоперационной химиотерапии, в зависимости от вида опухоли.

При лечении остеосаркомы наиболее высокая эффективность установлена для комбинаций, включающих доксорубицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат. При лечении саркомы Юинга хорошо себя зарекомендовали и широко используются комбинации доксорубицина, винкристина, ифосфамида, дактиномицина, этопозида и циклофосфана.

При эффективности химиотерапии и наличии одиночных метастазов в легком, возможно их хирургическое удаление.

Причины и факторы риска

Причины развития саркомы, как и большинства других онкологических патологий, до сих пор окончательно не изучены. Однако есть ряд факторов, которые существенно повышают риск ее развития. В большинстве случаев решающими обстоятельствами являются:

• серьезные травмы костей или мягких тканей, в результате которых начинаются необратимые изменения соединительных структур;
• наличие в семейном анамнезе злокачественных патологий, весомую роль играет наследственный фактор;
• проведенные операции по трансплантации органов;
• формирование доброкачественных образований, в которых со временем развиваются злокачественные процессы;
• предраковые заболевания;
• воздействие на организм радиации или химических соединений, перенесенные ранее химиотерапия и радиотерапия;
• заражение онкогенными вирусами (гепатитом В, вирусом папилломы человека и др.);
• наличие в тканях тел инородного происхождения;
• запущенные хронические патологии (например, хронический остеомиелит, деформирующий остеит и др.);
• слишком быстрый рост организма в период полового созревания (например, поражение костной ткани зачастую диагностируется у подростков, которые существенно выше сверстников).

Общие данные

В большинстве случаев эти типы опухолей, которые называют карциномой, происходят их клеток особых зародышевых листков – эктодермального либо энтодермального, образующих ткани тела в период эмбриогенеза (развития зародыша). Карцинома считается опухолью, тканью, которая, по предположению ученых, берет основу из эпителиальных (покровных) тканей, генетический материал которых повреждается или изменяется, в результате клетки подвергаются трансформации, начинают проявлять аномальные свойства и злокачественность.

Кроме того, будут характеризоваться как карцинома и те злокачественные опухоли, которые состоят из клеток, подвергшихся трансформации, которые имеют специфические характеристики на молекулярном, гистологическом и клеточном уровне, типичные для эпителиальной ткани.

По данным ВОЗ на долю карцином приходится ежегодно до 9,5 млн смертей. Лечение этих видов рака (карциномы) достаточно трудная задача, показатели выживаемости очень разнятся. Участки органов, часто поражаемые карциномами, включают:

• легкое;
• грудь;
• простату;
• толстую и прямую кишку;
• поджелудочную железу.

Симптомы

Проявления саркомы могут быть самыми разными в зависимости от места ее возникновения, размеров и направления их роста. В большинстве случаев сначала обнаруживается новообразование, которое постепенно увеличивается в размерах. По мере его роста, вовлекаются соседние ткани, прорастая в которые, саркома повреждает в них нервы и сосуды. Это проявляется болевым синдромом, который плохо купируется анальгетиками.

Характерные симптомы:

• при саркоме Юинга — боли по ночам в ногах;
• при лейомиосаркоме кишечника — прогрессирующие признаки кишечной непроходимости;
• при саркоме матки — межменструальные кровотечения;
• при внебрюшинной саркоме — лимфостаз и слоновость нижних конечностей;
• при саркоме средостения — отек шеи, расширение подкожных вен на груди, одышка;
• при саркомах лица и шеи — асимметрия, деформация головы, нарушения в работе жевательных и мимических мышц лица и др.

По мере развития саркомы конечностей, над ней появляются изменения кожи в виде покраснения, расширения вен, тромбофлебита и местного повышения температуры. Подвижность рук и ног становится ограниченной, нарушение функций сопровождается постоянной болью.

Диагностика

Первый шаг — рентген. Особые положения для снимков могут быть критическими для обнаружения опухолей, появляющихся в местах, отличных от аппендикулярного скелета

Ректальный осмотр является также очень важным, при этом особое внимание уделяется мочеполовой системе, чтобы исключить наличие первичной опухоли. 

Биопсия обязательна, потому что в начальных стадиях опухолевые клетки сложно обнаружить на снимках. Другой возможной причиной могут быть грибковые инфекции кости, симптомы которых подобны остеосаркоме

Биопсия кости может быть выполнена открытым способом, закрытым или с помощью иглы

Преимущество открытого метода состоит в том, что может быть изъято большое количество материала, который сделает гистопатологический диагноз более точным. 

Очень важно понять, насколько метастазировала опухоль. Поэтому цитология тонкой иглой выполняется на любом увеличенном узле для определения степени распространения болезни

Места костного метастаза могут быть обнаружены при тщательном ортопедическом осмотре с пальпацией длинных костей и доступного осевого скелета. 

Органомегалия (патологическое увеличение органов) может диагностироваться пальпацией брюшной полости. Выслушивание грудной клетки важно для обнаружения нарушений со стороны легких. 

Передовые технологии визуальной диагностики, такие как компьютерная томография и магнитно-резонансная томография могут играть важную роль в определении стадии развития болезни и используются для обследования на легочные метастазы и на то, насколько значительно опухоль кровоснабжается (васкуляризаия). 

Рентгеновское обследование костей может быть полезным методом для обнаружения и локализации костных метастазов у собак. 

III. Морфология

1. Трансформация и дедифференцировка доброкачественной опухоли мягких тканей в злокачественную встречается редко. Различия в частоте встречаемости различных гистологических подтипов сарком мягких тканей обусловлены разными заключениями патоморфологов, а не вариабельной частотой встречаемости разных подтипов.

2. Биология каждого подтипа опухоли может варьировать от доброкачественной без метастатического потенциала, более агрессивной с местноинвазивным ростом, до злокачественной с высоким метастатическим потенциалом. Для каждого гистологического подтипа сарком тенденция к метастазированию напрямую зависит от размера и степени злокачественности опухоли. Так, высокозлокачественные опухоли размером более 5 см считаются опухолями с очень высоким потенциалом метастазирования и наоборот.

3. Основными характеристиками злокачественности являются: частота митозов, морфологическая характеристика клеточного ядра, клеточность. Клеточная анаплазия, или полиморфизм, и наличие некрозов являются наиболее важными факторами для выставления степени злокачественности. Установление степени злокачественности является субъективной процедурой, поэтому некоторые патоморфологи предпочитают классифицировать саркомы на 2 типа: high grade или low grade. В разных классификациях используют 3-ю или 4-ю степень.

Симптомы

У собаки возникает отчетливая хромота и опухоль в месте образования остеосаркомы. В некоторых случаях появлению хромоты предшествовала травма. Появляется видимая боль из-за микропереломов или разрушения надкостницы. Собака может быть подвержена частым (патологическим) переломам. 

Симптомы, связанными с осевой скелетной остеосаркомой, зависят от места ее образования. Они варьируются от местного набухания, с хромотой или без, до дисфагии (трудность в глотании), экзофтальма (выпирание глаза из глазницы), боли при открытии рта (если поражены задние челюстные или орбитальные области), лицевой деформации и гиперестезии (увеличение чувствительности к стимулам), с или без неврологических симптомов. 

Боль может вызвать другие проблемы, такие как раздражительность, агрессия, потеря аппетита, потеря веса, поскуливание, бессонница и нежелание ативно двигаться. 

Лимфома или лимфосаркома

Лимфома – наиболее распространенный тип опухоли у собак, и составляет 20 процентов всех собачьих злокачественных образований. В настоящее время собаки в 2-5 раз чаще, чем люди заболевают лимфомой. Эта опухоль может поразить любую породу в любом возрасте, но золотистые ретриверы более предрасположены к развитию лимфомы.

Симптомы лимфомы варьируются в зависимости от того, какие органы затронуты болезнью.

Периферическая лимфома или лимфосаркома

Наиболее распространенный признак – увеличение периферических (вне полости тела) лимфатических узлов, особенно подчелюстных, предлопаточных и подколенных. Владельцы таких животных иногда обращаются в клинику с жалобой на опухшие гланды. Собака может не иметь никаких других признаков заболевания, или может демонстрировать косвенные симптомы, такие как сниженный аппетит или вялость.

Внутренняя лимфома или лимфосаркома

Другая форма лимфомы оказывает влияние на внутренние лимфатические узлы или ткани, состоящие из подобных лимфоидным клеток, таких как печень или селезенка. Симптомы внутренней лимфомы часто тяжелы, и включают в себя рвоту, диарею, боли в животе или затрудненное дыхание. Оставленные без внимания, они могут привести к смерти. Большинство собак при отсутствии лечения погибают в течении 3-4 недель.

Вариантами лечения для лимфомы может быть использование одного лекарства (такого как преднизолон) или множественной лекарственной химиотерапии. При использовании преднизолона (стероида) симптомы могут временно исчезнуть (обычно на 2-3 месяца). Потом симптомы возвращаются. Большинство собак (75-90%) быстро реагируют на химиотерапию с применением нескольких препаратов, что позволяет достичь ремиссии с хорошим качеством жизни на срок до 12-16 месяцев.

Лечение

Ринотомия с последующей лучевой терапией обеспечивает наибольшее время выживания, при этом, если животное получало лучевую терапию с использованием кобальтового аппарата, необходимость в ринотомии отпадает. К сожалению, в России облучение четвероногих пациентов пока малодоступно.

Из всех опухолей носовых ходов лимфомы носовой полости лучше всего поддаются как лучевой терапии, так и химиотерапии.

Большинство онкологов при лимфоме носовой полости рекомендуют системную химиотерапию в дополнение к лучевой, так как лимфома считается системным, а не очаговым заболеванием. Особенно это относится к кошкам.

Можно применять препараты, усиливающие эффект излучения (радиосенсибилизаторы), такие как митоксантрон или карбоплатин (некоторые применяют цисплатин в низкой дозе). Однако их польза для увеличения времени выживания пока не установлена.

Системная химиотерапия имеет смысл, так как позволяет усилить эффекты лучевой терапии, а также воздействует на метастазы

Это важно, поскольку у 10% пациентов метастазы обнаруживаются в лимфатических узлах, а у 40% — метастазы появляются позже. Локальный рецидив и метастазы – основные причины смерти животных, проходящих лечение от рака носовой полости

Таким образом, необходимость в поиске более эффективных способов контроля локального и метастатического процесса по-прежнему сохраняется.

Побочные явления лучевой терапии рака носовой полости достаточно тяжелые, особенно если опухоль достигает продырявленной пластинки или прорастает в глазницу. Возможен мукозит ротовой полости, хейлит и конъюнктивит, индуцированный излучением. Кроме того, владельцев следует предупредить о возможности хронических истечений из носа после лечения.

Нормальная нежная ткань носовых раковин никогда не сможет функционировать как прежде из-за неустранимых повреждений под действием лучевой терапии. При прорастании опухоли в глазницу лучевая терапия становится причиной катаракты и слепоты, если глаз входит в зону облучения.

Химиотерапию часто выбирают в качестве паллиативной и менее агрессивной меры, особенно в запущенных случаях с плохим прогнозом. Многие онкологи предлагают медикаментозное лечение для тем владельцам, кто не дает согласия на проведение лучевой терапии своему питомцу.

При большинстве аденокарцином используют карбоплатин попеременно с митоксантроном каждые 21–30 дней, а при саркомах – карбоплатин с адриамицином.

Кроме того, применяют длительный курс доксициклина  и НСПВП, такие как пироксикам, деракоксиб или мелоксикам для облегчения боли, а также в связи с антиангиогенным действием.

Часто сообщается о клиническом улучшении у животных, получающих химиотерапию, в частности  об уменьшении носовых кровотечений, чихания, храпа, свистящих шумов при дыхании, истечений из носа и облегчении боли. По-видимому, химиотерапия не увеличивает время выживания, однако во многих случаях наступает клиническое улучшение разной длительности.

Адамантинома

Это новообразование из эпителиальной ткани, например эмали, не дифференцирующейся до степени, обеспечивающей формирование эмали.Она развиваются либо в десневом крае (периферическая амелобластома, проявляющаяся эпулисом), либо изнутри кости (центральная амелобластома). Некоторые из центральных амелобластом проявляются кистозными поражениями внутри кости. Хотя биологически эта опухоль доброкачественная и не метастазирует, локально она протекает чрезвычайно инфильтративно и агрессивно, вызывая обширную резорбцию костной ткани, смещение зубов и даже резорбцию корней зубов.

Литература

1. Давыдов М.И. и др. Энциклопедия клинической онкологии. М. 2004 с 364-374

2. Алиев М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей//Практическая онкология -2004 Т.5 №4 — с 250-253

З. Хандерсон Ральф А. Правила онкологии// Тезисы доклада. XX Московский международный Ветеринарный Конгресс М.2012

4. Ричард А.С.Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. М. 2003 — с 253 -258.

5. Шугабейнер П.Х., Малауэр М.М. Хирургия сарком мягких тканей. М. 1996.

6. Joanna Morris, Jane Pobson. Small Animal Oncology. Blackwell Science 2001.P 69-78

7. Stephea J. Withrow. David M. Vail. Small Animal Clinical Oncology 2007. P 425-455

8. McGlennon NJ, Houlton JEF, Gorman NT: Synovial cell sarcoma: a review, J Small Anim Pract 29:139-152, 1988.

9. Duda RB: biology of mesenchymal tumors, Cancer J 7:52-62, 1994.

10. Thrall DE, Gillette EL: Soft-tissue sarcomas, Semin Vet Med Surg Small Anim 10:173-179, 1995.

11. Kuntz CA, Dernell WS, Powers BE et al: Prognostic factors for surgical treatment of soft — tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986 — 1996), J Am Vet Med Assoc 21: 1147 -1151, 1997.

12. Baez JL, Hendrick MJ, Shofer FS et al: Liposarcomas in dogs: 56 cases ( 1989-2000), J Am Vet Med Assoc 224:887-891, 2004.

13. Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB et al: Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study, J Vet Intern Med

14. McAbee KP, Ludwig LL, Bergman PJ et al: Feline cutaneous hemangiosarcoma: a retrospective study of 18 cases (1998-2003),

J Am Anim Hosp Assoc 41:110-116, 2005.

15. Baker-Gabb M, Hunt GB, France MP:Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogsxlinical behaviour and response to surgery, Aust Vet J 81:732-738,2003.

Cтатистика

Злокачественные опухоли костей в структуре онкологической заболеваемости составляют примерно 1 % от всех злокачественных новообразований. Первичные злокачественные опухоли костей наблюдаются в любом возрасте, но чаще всего в 15–40 лет.

По данным некоторых авторов, наиболее часто заболевают дети, подростки, лица молодого возраста, причем в подростковом и юношеском возрасте (до 20 лет).

Среди злокачественных опухолей костей наиболее часто встречается остеосаркома (50-60 %), на втором месте – саркома Юинга, далее следуют хондросаркома, фибросаркома и др.

У части больных злокачественные опухоли развиваются в результате малигнизации доброкачественных и опухолевидных образований.

Последние десять лет в Беларуси ежегодно регистрировалось от 90 до 140 случаев злокачественных опухолей костей.

Мезенхимальные опухоли

Данная группа опухолей происходит из прилежащих к коже тканей

Особое внимание следует уделить мастоцитоме. К данной группе также относят гистиоцитому, плазмоцитому, лимфому кожи, а также трансмиссивную саркому

Мастоцитомасоставляет примерно 15-20% от всех опухолей кожи собак.

В основном поражаются пожилые животные, чаще метисы. Из предрасположенных пород выделяют боксёров, бостонских терьеров, лабрадоров, биглей и миниатюрных шнауцеров. Мастоцитомы характеризуются медленным ростом, хорошо подвижны. Часто эти новообразования по внешнему виду можно перепутать с липомой. Они как правило не изъязвляются, но шерстный покров на месте опухоли может отсутствовать.

Низкодифференцированные мастоцитомы напротив, отличаются быстрым ростом, изъязвляются, характеризуются локальной гиперемией.

Лечение как правило комплексное. Основными методами являются хирургическое иссечение, лучевая терапия, химиотерапия и гормонотерапия.

При хирургическом иссечении опухоль удаляется с запасом здоровой ткани, а также иссекается подкожная клетчатка единым блоком вместе с опухолью.

При невозможности широкого хирургического иссечения или не радикальном иссечении используют сочетание данного метода с лучевой терапией.

При множественных мастоцитомах, а также при не радикальном иссечении, в случае рецидивов используют химиотерапию.

Помимо химиотерапии используют гормнотерапию.

Гепатоспленическая форма лимфомы

Поражает животных в возрасте 5-9 лет.

Признаки и диагностика

Клиническая картина неспецифична – медленно, в течении нескольких недель, нарастающее угнетение, снижение аппетита, периодические рвоты, расстройства стула, возможно увеличение живота. Лимфаденопатии при этой форме не наблюдается.

На продвинутых стадиях возможно появление незначительного количества асцитической жидкости.

Гематологический анализ крови не специфичен, возможно повышение СОЭ, снижение количества гемоглобина, биохимический анализ указывает на гепатопатию, печеночную недостаточность. Информативно УЗИ исследование органов брюшной полости.

Характерна спленгмегалия, множественные или единичные, очаговые или диффузные поражения селезенки и реже — печени.

Пункционная биопсия селезенки под УЗИ контролем дает материал для гистологического исследования. 

Диагноз устанавливают морфологически. Исследуют биоптаты печени и селезенки.

Прогноз

Осторожный. Отдаленный прогноз неблагоприятный. После удаления селезенки наступают длительные ремиссии. Не редки безрецидивные периоды в несколько лет.

Лечение

Оперативное удаление селезенки, с последующей химиотерапией лейкераном. При наличии поражения печени — химиотерапия. Наличие печеночной недостаточности не является абсолютным противопоказанием к началу лечения. На фоне проводимой терапии уровни печеночных ферментов, как правило, довольно быстро снижаются.

Как правило, лечение дает хороший объективный эффект, выраженный в постепенном исчезновении симптомов, улучшении аппетита, нормализации массы тела.

Терапия лимфом низкой степени злокачественности значительно отличается от лечения узловых форм лимфосарком, также значительно отличаются течение заболевания и прогноз.

IV. Местно-агрессивные опухоли мягких тканей

1. Нодулярный фасциит — псевдосаркоматозный, или пролиферативный, фасциит лечится простым иссечением. Морфологически дифференциальный диагноз проводится с фибросаркомой. Эта опухоль, как правило, не превышает 5 см в диаметре, обычно бессимптомна, с момента появления растет очень быстро до указанного размера, затем рост замедляется, и наступает плато.

2. Атипичная липоматозная опухоль — синоним липосаркомы 1-й степени злокачественности. Не обладает метастатическим потенциалом, но требует широкого иссечения в связи с высоким риском местного рецидивирования. Обычно возникает в брюшной полости или забрюшинном пространстве, может достигать больших размеров и вызывать сложности при удалении из-за близости к внутренним органам. Эта опухоль может дедифференцироваться в злокачественную фиброзную гистиоцитому (дедифферен-цированная липосаркома).

3. Десмоид — опухоль низкой степени злокачественности, характеризующаяся инвазивным ростом. Синонимы: агрессивный фиброматоз или мышечно-апоневротический фиброматоз. Требует широкого иссечения, так как при положительном/пограничном крае резекции высока частота местных рецидивов. Лучевая терапия помогает достичь лучшего локального контроля, применяется в первичном лечении рецидивных опухолей или в качестве адъюванта после хирургического иссечения. В лечении пациентов с рецидивами в облученной зоне или требующим обширных резекций, или с нерезектабельными опухолями возможно проведение системной химиотерапии. Использование тамоксифена дает 15—20% объективных ответов, доксорубицин в комбинации с дакарбазином — более 60%. Имеются данные об эффективности еженедельного введения метотрексата в низких дозах. Ответы, как правило, медленные и отсроченные.

Цитологическое заключение (скрининг)

Мазок сниженного цитоза с низким восприятием красителя Гимзе. Отмечается преимущественное содержание клеток периферической крови и умеренного количества клеток круглоклеточной дифференцировки, возможно, разной степени зрелости. Морфология данных опухолевых клеток с выраженными критериями злокачественности представлены полиморфизмом клеток и ядер, ярко выраженным смещением NCR, наличием единичных митозов. Ядрышки единичные представлены скудно. Элементы воспаления не отмечены. Наличие единичных, атипичных незрелых клеток позволяет подозревать наличие бластных клеток, характерных, в том числе, для лимфопролиферативного процесса в почке.

Рекомендуется исключить схожие округлоклеточные опухоли, меланому (метастаз), нейроэндокринные опухоли, PCT, агранулярная MCT и другие. Данный процесс рекомендуется подтвердить гистологическим исследованием.